MYH7基因突变致儿童肥厚型心肌病的研究进展

Language: Chinese | English

1 河北医科大学研究生学院, ，河北 石家庄 050017

2 河北省儿童医院心内科/河北省小儿心血管 重点实验室, ，河北 石家庄 050031

3 河北北方学院研究生学院, ，河北 张家口 075132

2 河北省儿童医院心内科/河北省小儿心血管 重点实验室, ，河北 石家庄 050031

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是儿童中最常见的单基因遗传性心肌病。肌节基因［β-肌球蛋白重链（cardiac beta-myosin heavy chain，MYH7）、MYBPC3等基因］突变是HCM最常见的遗传学病因，其中以MYH7基因突变最常见，占30%~50%。MYH7基因突变具有受环境因素影响、可合并多个基因变异，以及年龄依赖的外显率等特点，使患儿临床表型不一或重叠，包括多种心肌病和骨骼肌疾病。目前关于MYH7基因突变导致儿童HCM的发病机制、病程及预后尚不明确。该文通过总结MYH7基因突变导致HCM可能的发病机制、临床表型及治疗，以期有利于患儿的精准预后评估、个体化管理及治疗。

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic inherited myocardial disease in children, and mutations in sarcomere genes (such as MYH7 and MYBPC3) are the most common genetic etiology of HCM, among which mutations in the MYH7 gene are the most common and account for 30%-50%. MYH7 gene mutations have the characteristics of being affected by environmental factors, coexisting with multiple genetic variations, and age-dependent penetrance, which leads to different or overlapping clinical phenotypes in children, including various cardiomyopathies and skeletal myopathies. At present, the pathogenesis, course, and prognosis of HCM caused by MYH7 gene mutations in children remain unclear. This article summarizes the possible pathogenesis, clinical phenotype, and treatment of HCM caused by MYH7 gene mutations, in order to facilitate the accurate prognostic evaluation and individualized management and treatment of the children with this disorder.

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是儿童中第二常见的心肌病类型，其定义为以心室肥厚和舒张功能障碍为特征，不伴有心室扩张同时不能用血流动力学、生理性肥厚和病理性肥厚等原因解释的心肌肥厚［1］。成人HCM的发病率高达1/500［1］，但当前我国儿童HCM发病率尚不清楚，有研究报道儿童HCM年发病率为0.3~0.5/100 000［2］。HCM是儿童或青少年心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的常见病因，潜在病因和发病年龄与患儿预后显著相关［3］。多项研究表明致病基因突变导致的HCM患儿预后差，且与成人相比具有更高的SCD风险［1，3-4］。50%~80% HCM患儿与基因突变相关，其中以β-肌球蛋白重链（cardiac beta-myosin heavy chain，MYH7）基因突变最常见，占30%~50%［2，4-6］。研究表明MYH7基因突变所致的HCM患儿多数早期发病，且与患儿早期死亡、需心脏移植和SCD等显著相关［3-5］。总结MHY7基因突变导致的儿童心肌病的遗传特点及临床表型，将有利于这部分患儿的精准预后评估、危险分层及治疗。

目前至少已发现40余种基因突变与儿童HCM相关，包括MYH7、MYBPC3、MYL2、MYL3、TPM1、TNNT2、TNNI3和ACTC1等基因突变［2，7-8］。其中以MYH7基因突变最常见，占30%~50%，其次为MYBPC3基因突变［4-5，9-10］。MYH7基因位于14q11.2-q13染色体上，由40个外显子组成，生成一个含有1 935个氨基酸的MYH7蛋白，其主要在心室肌和1型骨骼肌纤维中表达，是人心室肌球蛋白的主要组成成分，对心肌细胞的能量供应和维持心肌细胞内外Ca2+浓度具有重要作用［11-12］。MYH7蛋白由2条重链和4条轻链组成，具有3个功能区：球状头部、颈部（头杆结合）和尾部［11-12］。头部包含一个氨基末端的运动结构域（S1），S1与肌动蛋白和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合驱动肌肉收缩。尾部由亚片段2（S2）和轻丝肌球蛋白组成，球状头部与尾部之间由颈部区连接。

Hayashi等［10］研究发现与成年HCM患者相比，儿童患者MYH7基因突变的频率更高。但也有研究认为MYH7基因致病突变导致的HCM患者多见于青少年或中年。Sedaghat-Hamedani等［4］对7 675例肌节基因突变的HCM患者进行分析，发现MYH7基因突变的HCM患者平均发病年龄为40岁。其报道的年龄偏大，也可能与儿童HCM的发病率较低相关。但MYH7基因突变在婴幼儿扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）人群中可能有更高的突变频率。van der Meulen等［13］对荷兰144例儿童心肌病遗传学病因分析发现，38例基因突变导致的DCM患儿中有8例（21.1%）为MYH7基因突变，其中婴儿（C(p.Met877Thr)杂合突变，心电图表现为室性期前收缩和短阵室性心动过速，心脏超声表现为左心室射血分数轻度降低（47%）；其妹妹也存在该杂合突变，心脏超声正常，但先证者父亲在61岁时猝死；另一个家族中先证者59岁时发病，存在c.2609G>A(p.Arg870His)突变，心电图表现为室性心动过速，并对其行植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）治疗，其3个女儿均存在该杂合突变。MYH7基因突变导致的AVC表型发病可能较晚，但可导致室性心动过速，并发生猝死。

MYH7基因突变的HCM患儿具有高SCD风险［15］，目前关于MYH7基因突变与儿童HCM发生SCD相关的研究报道较少。SCD是儿童HCM最常见的死亡原因，年病死率显著高于成人患者，ICD仍然是预防SCD最有效和最可靠的治疗方法［1，28-29］。预防性植入ICD，已被证明可以有效地终止儿童和成人HCM患者的恶性室性心律失常［28］。多数研究认为遗传学病因分析对HCM患儿的SCD风险分层具有重要作用［1，25］。由于基因突变导致的儿童HCM的临床表型高度可变，虽然当前已有研究证明MYH7基因突变的儿童HCM患者有更高的SCD风险［1，25］。但基因型在儿童HCM危险分层中的作用尚不明确，当前对所有MYH7基因突变导致的HCM患儿是否预防性行ICD治疗也尚未达成共识。未来随着基因型-表型的进一步研究，根据基因型-表型评估儿童HCM发生SCD的风险可能更加精准。

研究认为引起HCM的致病基因突变（包括MYH7基因）可增加肌节ATP消耗、改变肌球蛋白头部的SRX和DRX失衡及损害肌节舒张功能，从而激活重塑途径导致HCM［8］。因此有研究用MYK-461，选择性降低心肌肌球蛋白ATP酶的活性来治疗HCM［8，15］。MYK-461可通过抑制肌球蛋白运动域的磷酸盐释放速率来降低ATP酶活性，增加SRX状态下肌球蛋白的比例从而来降低心肌收缩力。并且在小鼠模型或HCM患者的研究中观察到ATP酶活性抑制剂可防止心室肥厚进一步发展，可显著减轻心肌纤维化和改善心室的舒张功能［8］。研究报道HCM患儿的左心室壁厚度与是否存在致病突变具有相关性，如MYH7基因突变导致的患儿更容易发生左心室流出道梗阻，同时也发现MYH7基因突变的患者心脏移植发生率高于MYBPC3基因突变者［15，29］ 。Wang等［1］对117例伴有左心室流出道梗阻的HCM患儿进行了室间隔肌切除术，随访3年，总生存率为96.5%，但随访中发现50%以上的患儿至少出现过右心室流出道梗阻、冠状动脉的心肌桥接和左心室解剖异常等并发症。HCM患儿手术后远期预后的差异是否与致病基因突变相关也值得关注。

目前研究提出较新的治疗方法包括微小核糖核酸（microRNA，miRNAs）拮抗剂、基因治疗及人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CMs）治疗等。miRNAs是一种短链非编码核苷酸，可通过直接降解mRNA或抑制靶向转录本翻译来调节基因的表达。有证据表明miRNAs在心肌肥厚和心力衰竭的发展中发挥作用，可调控MYH7蛋白的表达［16，20］。动物实验研究表明，miR-208a的失活可以阻止心室肌肥厚和纤维化［16］。通过调节儿童HCM患者心脏中显著失调的miRNA可能为治疗部分患儿提供潜在的靶点。RNA沉默最近在临床应用方面取得了显著的进展，包括用于神经退行性疾病的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）治疗［30］。等位基因特异性RNA沉默有望治疗MYH7基因突变所致的HCM，Dainis等［30］通过对MYH7基因突变所致的HCM患者采用hiPSC-CMs模型，并分别用短发夹RNA和ASO方法使其等位基因沉默，观察到短发夹RNA和ASO沉默方法均可改善hiPSC-CMs的疾病表型。而且ASO沉默还能有效地靶向敲除与疾病相关的特定等位基因，改善hiPSC-CMs的形态和病理心肌细胞的表型［30］。

治疗性基因沉默虽然可通过靶向调控疾病潜在的遗传学病因来改善HCM表型。但MYH7等位基因的表达与各种临床表型之间有着极其复杂的关系［30］。因此需要进一步研究治疗性等位基因沉默与各种临床表型之间的关系，以便为将来等位基因沉默作为心肌病的治疗策略奠定基础。此外，未来基因治疗可能会迎来额外的挑战，因为基因治疗可能无法逆转致病突变导致的HCM，那么将来或对无症状者应尽早进行致病基因筛查以达到早期基因纠正。hiPSC-CMs是研究人类HCM病理和治疗重要方法。但当前认为hiPSC-CMs治疗HCM还存在一定局限性，其产生的心肌细胞相对不成熟，与早期胎儿心肌细胞相似且缺乏正常心肌细胞的功能［3］。未来培养出成熟的心肌细胞可能会成为治愈HCM患儿的重要策略。

综上所述，由于儿童HCM具有复杂的遗传和表观遗传学背景，MYH7基因突变的致病性与突变发生的位置及突变类型、发病年龄及环境因素影响等相关。临床表型包括疾病的严重程度和不良结局高度可变。目前单独讨论MYH7基因突变与儿童HCM的自然病程还存在一定困难。值得注意的是，与成人患者相比，MYH7基因突变的儿童HCM预后可能更差，有更高的SCD风险，特别是婴儿时期发病的患儿。令人兴奋的是，目前基因治疗研究已取得了可观的成绩，基因治疗或基因编辑联合hiPSC-CMs技术培养出个体化成熟的心肌细胞可能为今后治疗MYH7基因突变导致的HCM患者带来福音。

所有作者均声明不存在利益冲突。